近日，動物重要疫病與人獸共患病協同創新中心、獸醫學院王志強教授研究團隊在《先進科學》發表了題為《二甲雙胍恢復四環素類抗生素對多重耐藥細菌的敏感性》的研究論文。

　　近年來，降糖藥二甲雙胍被發現在減少心血管疾病、降低腫瘤發病率與死亡率、延緩衰老、逆轉肺纖維化和減肥等方面具有許多顯著的益處。然而，二甲雙胍在細菌引起的感染性疾病治療中的潛在應用還處于空白。

　　四環素類抗生素是一類廣泛應用于人醫臨床的廣譜抗生素，具有抗菌譜廣、口服利用度好、毒副作用小且價格低廉等諸多優點。四環素類抗生素也是目前我國獸用抗菌藥物中使用量最大的抗生素。但是臨床中發現該類抗生素的耐藥性非常普遍，耐藥率甚至超過了80%。TetA介導的外排泵被報道是導致該類抗生素耐藥性的主要原因之一。作為臨床上極其重要的一類抗生素，恢復和延長四環素類抗生素的使用壽命具有非常重要的臨床意義和應用價值。

　　基于此研究背景，研究團隊通過以耐藥大腸桿菌構建細胞模型，對158種FDA批準的藥物進行篩選，首次創新性發現降糖藥二甲雙胍可以有效地增強四環素類抗生素對耐藥菌的抗菌活性。對其他多重耐藥致病菌包括MRSA、VRE、CRE和MCRPEC，兩者的組合同樣具有很好的協同抗菌活性。

　　機制研究表明，二甲雙胍會首先破壞細菌的外膜，進而破壞了細菌質膜的膜電位，最終影響了細菌的質子驅動力和外排泵功能。該機制促進了四環素類抗生素在胞內的累積，進而恢復其抗菌活性。此外，我們還發現二甲雙胍可以增強免疫反應和緩解細菌脂多糖（LPS）誘導的炎癥反應。在動物感染模型中，兩者聯合應用有效提高了動物的存活率和降低了細菌載量。綜上，該研究不僅為恢復四環素抗生素對多重耐藥細菌的抗菌活性提供了全新的策略，而且擴展了二甲雙胍在治療細菌感染性疾病方面的應用。

　　獸醫學院（比較醫學研究院）“青年百人”特聘研究員劉源博士為論文第一作者，王志強教授和中國農業大學動物醫學院朱奎教授為論文共同通訊作者。該成果得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助。